兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)
豬的基因組攜帶內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，移植到人體后可能有“毒性”；豬器官可能在患者體內(nèi)引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。
四個(gè)方向
目前，各國科學(xué)家主要研究的方向，是將豬的心臟、腎臟、肝臟、胰島移植給人類，希望將來能滿足心臟疾病、尿毒癥、急性肝炎和糖尿病患者的器官移植需求。目前在肝臟、肺方面，異種移植的研究步伐相對(duì)要慢很多，“因?yàn)楦闻K、肺的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，這使得異種器官移植的技術(shù)門檻更高。”
三個(gè)問題
基因編輯的發(fā)展速度之快遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出人們的想象。怎樣確保這種新技術(shù)安全使用？怎樣正確看待相關(guān)的倫理問題？怎樣適當(dāng)監(jiān)管以引導(dǎo)它負(fù)責(zé)任而積極地發(fā)展？這些問題也引起了全球科學(xué)家的大討論。
11月7日，中國紅十字會(huì)在杭州舉辦“生命接力·救在身邊”全國人體器官捐獻(xiàn)工作10周年宣傳活動(dòng)。從2010年試點(diǎn)啟動(dòng)，中國器官捐獻(xiàn)工作已經(jīng)走過第10個(gè)年頭。
盡管人們對(duì)器官捐獻(xiàn)的認(rèn)同度在不斷提高，我國人體器官捐獻(xiàn)數(shù)量已居世界第二位，但全球范圍內(nèi)的供需矛盾依然十分嚴(yán)峻。
在這樣的背景下，除呼吁更多人加入器官捐獻(xiàn)自愿登記之外，另一種聲音也在不斷加強(qiáng)，“能否找到人類以外的其他供體？”
實(shí)際上，全球各地的科學(xué)家正在從事這方面的研究：將人類以外物種的器官，移植到人體內(nèi)，延續(xù)人的生命——這就是異種器官移植。
從實(shí)驗(yàn)室到臨床試驗(yàn)再到真正推廣，異種器官移植已經(jīng)進(jìn)行到了哪一步？在成都高新孵化園，也有一家從事異種器官移植研究的企業(yè)。近日，記者走進(jìn)成都高新孵化園、走進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，探索這一前沿科技的奧秘。
為何要探索異種器官移植？
●目前國內(nèi)每年因終末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者約有30萬人，很多需要器官移植的病人，在“缺口”面前，只能等待。但有一些病人，等不起。
●異種器官移植的優(yōu)勢(shì)，在于器官供體來源充足，而且可以批量化、工廠化生產(chǎn)，“人體器官移植要花費(fèi)30萬-40萬元，異種器官移植的定價(jià)肯定是會(huì)低于這個(gè)。”
為什么要探索異種器官移植？四川省人民醫(yī)院器官移植中心主任醫(yī)師張宇不是第一次回答這個(gè)問題。他習(xí)慣向提問者舉兩組極具反差性的數(shù)據(jù)：目前國內(nèi)每年因終末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者約有30萬人，而每年器官移植數(shù)量僅約2萬例，“不止中國，全球都是，缺口太大了。”
張宇說，目前的人體器官捐獻(xiàn)，除了數(shù)量嚴(yán)重不足之外，還面臨著“質(zhì)量”的挑戰(zhàn)，“一些捐獻(xiàn)者年齡很大了，器官功能不像年輕人那樣強(qiáng)大；還有一些捐獻(xiàn)者是生命垂危的情況，在重癥監(jiān)護(hù)室已經(jīng)住了好多天，由于感染等原因很多器官已經(jīng)損害很嚴(yán)重。”
很多需要器官移植的病人，在“缺口”面前，只能等待。但有一些病人，等不起。“腎臟還好，可以透析，等待時(shí)間可以長一些，但肝臟等待時(shí)間相對(duì)就短，很多人沒有等到肝臟移植就去世了。”在張宇看來，異種器官移植，在臨床上有強(qiáng)烈需求，“我很看好異種器官移植的未來發(fā)展與應(yīng)用。”
張宇說，人類其實(shí)很早就在探索異種器官移植，并做了大膽的嘗試。資料顯示，1905年，法國醫(yī)生普林斯特羅將兔腎切片移植到人的腎包膜下用來治療尿毒癥，結(jié)果無效。之后,他把家兔腎移植給一個(gè)腎衰竭的兒童，術(shù)后移植腎排尿良好，但患兒術(shù)后16天死于肺部感染。
這之后，世界各地的研究者逐步加入到異種器官移植研究之中，潘登科研究員也是其中之一。在中國農(nóng)業(yè)大學(xué)獲得博士學(xué)位后，他一直在從事和異種器官移植相關(guān)的基因豬改造研究。2018年創(chuàng)立了成都中科奧格生物科技有限公司，推動(dòng)異種器官移植早日進(jìn)入臨床，造福人類。
在他看來，異種器官移植的優(yōu)勢(shì)，在于器官供體來源充足，而且可以批量化、工廠化生產(chǎn)，“人體器官移植要花費(fèi)30萬-40萬元，異種器官移植的定價(jià)肯定是會(huì)低于這個(gè)。”
為什么選擇豬不選擇猴
●猴子生長周期比較長，繁殖率低，數(shù)量較少，飼養(yǎng)成本高，很不利于臨床推廣，“另外大多數(shù)猴子還屬于保護(hù)動(dòng)物，捕殺它們可能會(huì)有倫理上的爭議。”
●豬和人類長期生活在一起，各個(gè)器官結(jié)構(gòu)大小、生理生化、解剖特征和人類都非常接近，生長周期也比較短，繁殖率又高，更利于商品化。
選擇哪種物種進(jìn)行異種器官移植，是擺在科學(xué)家面前的第一道難題。張宇告訴記者，猴子、狒狒或猩猩等動(dòng)物，是科學(xué)家們最先想到的，因?yàn)樗鼈兣c人類最相近。但也正是因?yàn)檫@一特點(diǎn)，猴子這一靈長類動(dòng)物逐漸被實(shí)驗(yàn)證明，它們并不是異種器官移植的最佳選擇。
“它們很有可能把一些致命的傳染病毒如艾滋病等傳染給人類。”張宇說，猴子生長周期比較長，繁殖率低，數(shù)量較少，飼養(yǎng)成本高，很不利于臨床推廣，“另外大多數(shù)猴子還屬于保護(hù)動(dòng)物，捕殺它們可能會(huì)有倫理上的爭議。”
在比較、實(shí)驗(yàn)了多種類型的動(dòng)物后，很早就被人類馴化、與人們生活息息相關(guān)的豬，逐漸進(jìn)入了科學(xué)家的視野。
張宇說，豬和人類長期生活在一起，各個(gè)器官結(jié)構(gòu)大小、生理生化、解剖特征和人類都非常接近，生長周期也比較短，繁殖率又高，更利于商品化，因此豬在眾多動(dòng)物中脫穎而出，成為科學(xué)界公認(rèn)的異種器官移植的理想供體。
在潘登科的辦公室，記者見到了一對(duì)模型豬，體型相對(duì)嬌小。“這個(gè)叫巴馬香豬。”潘登科說，國內(nèi)做異種器官移植研究，在豬種的選擇上，基于亞洲人的體型，選擇的基本都是小型豬，“比如海南的五指山香豬、廣西的巴馬香豬、云南的版納小香豬等，這些豬成年后體重40-50公斤，心臟、腎臟的大小和國人都比較匹配。”
為什么被改造的豬才能救命
●目前豬身上可能使人產(chǎn)生排斥反應(yīng)的基因有90%已經(jīng)敲掉了，剩下的10%還在找。新抗原的發(fā)現(xiàn)和敲除有可能進(jìn)一步降低排斥反應(yīng)，人體的接受度就會(huì)更高。
●豬身上潛伏著一些病毒基因，這些對(duì)豬不會(huì)產(chǎn)生傷害的基因，到了人身上就可能會(huì)被喚醒，使人感染病毒。通過基因編輯技術(shù)改造的豬，能消除“外來客”帶來的病毒隱患。
即使是在人與人之間進(jìn)行器官移植，也不能百分之百免除排斥反應(yīng)。將豬的器官移植進(jìn)人體內(nèi)，讓人體免疫細(xì)胞不攻擊這個(gè)“外來客”，是科學(xué)家面臨的一大挑戰(zhàn)。
據(jù)了解，現(xiàn)在大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)用豬都是基因敲除豬，即把豬身上會(huì)引起排斥反應(yīng)的關(guān)鍵基因敲掉，再加入一些人身上跟免疫識(shí)別有關(guān)的基因，這樣改造后的豬，就會(huì)變成一個(gè)適用于人體的、降低免疫排斥的“人源化供體”。
“豬身上有一種基因，會(huì)產(chǎn)生α-1,3-半乳糖，造成超急性排斥反應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致患者死亡，我們使用基因編輯技術(shù)，可以把這種對(duì)人體有害的基因敲除掉。”2010年，潘登科成功研制出4頭敲除了α-1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因的小型豬，為最終獲得抗超急性免疫排斥的體細(xì)胞克隆豬奠定了基礎(chǔ)。
潘登科表示，目前豬身上可能使人產(chǎn)生排斥反應(yīng)的基因有90%已經(jīng)敲掉了，剩下的10%還在找。新抗原的發(fā)現(xiàn)和敲除有可能進(jìn)一步降低排斥反應(yīng)，人體的接受度就會(huì)更高。“之后免疫制劑就可以派上用場(chǎng)，它可以讓人的免疫系統(tǒng)不要太排斥‘外來客’，從而克服排斥反應(yīng)。”
通過基因編輯技術(shù)改造的豬，不僅能解決人體免疫排斥問題，還能消除“外來客”帶來的病毒隱患。潘登科說，豬身上潛伏著一些病毒基因，這些對(duì)豬不會(huì)產(chǎn)生傷害的基因，到了人身上就可能會(huì)被喚醒，使人感染病毒。
有媒體報(bào)道，國內(nèi)一個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)研制出新一代基因豬，它敲掉了體內(nèi)潛藏的“豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒”，又植入了人類的一些基因，體外測(cè)試中已經(jīng)分辨不出新一代基因豬細(xì)胞和人細(xì)胞的區(qū)別，這極有利于延長移植器官的壽命。
要想提供理想的異種器官移植供體，除了從基因上改造豬以外，還可以打造人豬嵌合體。“在豬體內(nèi)培育人的器官，這樣排異反應(yīng)更小，更符合人的生理功能。”潘登科說，“現(xiàn)在人豬嵌合體的試驗(yàn)也在進(jìn)行當(dāng)中。”
追問
“基因豬”救命
距離臨床應(yīng)用還有多遠(yuǎn)？
2020年5月，成都中科奧格生物科技有限公司在內(nèi)江打造了一個(gè)醫(yī)用基因編輯小型豬試驗(yàn)基地，10棟豬舍里，飼養(yǎng)員精心喂養(yǎng)著幾百頭基因編輯豬。但這些豬，還不能成為人類異種器官移植的真正供體。
“為了確保人類的安全，我們會(huì)先移植到猴子身上，觀察效果。”潘登科說，目前豬猴實(shí)驗(yàn)進(jìn)展順利。去年，他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)將基因豬的腎臟植入到了猴子體內(nèi)，在使用臨床免疫抑制劑(抑制排斥反應(yīng)的發(fā)生)的情況下，這只猴子存活了32天，“這個(gè)記錄在國際上都是比較高的水平。”
豬猴實(shí)驗(yàn)多久后能進(jìn)入臨床試驗(yàn)？不少患者盼望著異種器官移植可以早日應(yīng)用。2010年，潘登科團(tuán)隊(duì)成功敲除豬的α1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因登上報(bào)紙后，有病人找上門來，希望潘博士可以幫他們做異種器官移植。
“我們還需要更多成功的數(shù)據(jù)。”潘登科告訴記者，2000年國際心肺移植協(xié)會(huì)在心臟方面制定了標(biāo)準(zhǔn)——一旦60%移植了豬心臟的靈長類動(dòng)物能夠存活3個(gè)月，且有一定跡象表明其可以存活更長時(shí)間，可以考慮在人身上試用豬心臟，“而且這個(gè)60%的數(shù)據(jù)，還必須是在一個(gè)連續(xù)的時(shí)間段內(nèi)完成的。”
不止是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問題。潘登科介紹說，目前異種器官移植要真正進(jìn)入臨床試驗(yàn)，再到臨床應(yīng)用，必須接受相關(guān)部門的嚴(yán)格監(jiān)管。早在2008年通過的《國際異種移植臨床研究規(guī)范》就提出，由于異種移植存在的群體風(fēng)險(xiǎn)，異種移植臨床試驗(yàn)和程序需要得到有效監(jiān)管。在國家政府缺乏有效監(jiān)管的情況下，不應(yīng)進(jìn)行異種移植。
“異種器官移植是一個(gè)新生領(lǐng)域，國家部門如何有效監(jiān)管也尚在摸索中。”盡管如此，潘登科依然持樂觀態(tài)度，“未來5年內(nèi)我國的異種器官移植將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，現(xiàn)階段主要是培育高質(zhì)量的基因編輯豬及其非人靈長類的臨床前試驗(yàn)。”
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人體器官移植有望靠豬,異種器官移植
